یک روش ژنتیکی جدید برای کشف دلایل بیماری های ژنتیکی نادر

تیمی به سرپرستی یک دانشمند در تحقیقات Scripps، یک تکنیک جدید ژنومیکس را برای ردیابی علل بیماری های ژنتیکی نادر اختراع کرده است.این روش که محققان در مجله Science گزارش داده اند ، از این واقعیت استفاده می کند که افراد دو نسخه یا " الل" را تقریباً از هر ژن به ارث می برند ، یکی از مادر و دیگری از پدر. این روش جدید سطح فعالیت الل های مادری و پدری را در ژنوم مقایسه کرده و زمانی که فعالیت یک الل به اندازه کافی در خارج از محدوده طبیعی قرار داشته باشد تا یک دلیل احتمالی برای بیماری باشد ، آن را تشخیص میدهد.

محققان روش خود را با بکارگیری آن برای کشف ژنهای ایجادکننده بیماری در بیماران مبتلا به دیستروفی عضلانی نادر ، نشان دادند.

پروفسور پژمان محمدی ، نویسنده اول مطالعه ، استادیار بخش زیست شناسی محاسبه ای و ساختاری در تحقیقات Scripps اظهار کرد : "اضافه کردن این روش به مجموعه ابزارهای ما به ما این امکان را می دهد که علل بیماریهای ژنتیکی نادر را در برخی از مواردی که روشهای استاندارد پیشین در آنها موفق نبودند ، تشخیص دهیم."

محمدی به عنوان همکار طرح پسادکتری در آزمایشگاه Lappalainen  در مرکز ژنوم نیویورک و دانشگاه کلمبیا شروع به کار روی این پروژه کرد. وی پس از پیوستن به تحقیقات Scripps در سال 2018 ، تحقیقاتش را به صورت مشترک با آزمایشگاه Lappalainen  ادامه داد.

این تیم بر یافتن راهی بهتر برای شناسایی بیماریهای ژنتیکی نادر که در اوایل زندگی پدیدار می شوند و می توانند بطور چشمگیری ناتوان کننده یا حتی تهدید کننده زندگی باشند ، متمرکز شده اند. روشهای استاندارد توالی یابی ژنها و رونوشتهای آنها - که بر روی فرد مبتلا و اعضای خانواده اعمال می شوند - معمولاً در صورتی می توانند علت بیماری را آشکار کنند که جهش های ژنی عامل بیماری از انواع آشکاری باشند که منجر به از دست رفتن یا به شدت کوتاه شدن پروتئین ها می شوند.

محمدی می گوید حداقل نیمی از بیماریهای ژنتیکی نادر دلایل ظریف تری دارند که به طور موثر با روشهای استاندارد قابل شناسایی نیستند. به عنوان مثال ، یک جهش ممکن است ناحیه ای از DNA که خود یک ژن محسوب نمی شود و در تنظیم بیان یک ژن دخیل میباشد را تحت تأثیر قرار دهد و اختلال در عملکرد این ژن می تواند منجر به بیماری شود.

روشی که توسط محمدی و همکارانش تهیه شده است از داده های رونوشت ژنها  برای تشخیص تفاوتها در سطح فعالیت الل های مادری و پدری استفاده می کند. بسیاری از بیماریهای نادر ژنتیکی از جهش هایی نشات میگیرند که تنها یک الل ژن را تحت تاثیر قرار میدهند. مقایسه فعالیت الل های مادری و پدری که یک محیط مولکولی یکسان را در سلول های یکسان در یک فرد سهیم میشوند ، یک رویکرد حساس تر نسبت به مقایسه فعالیت ژن یک شخص با شخص دیگر است - از آنجا که هر دو نفر علاوه بر پیشینه های ژنتیکی مختلف خود ،  در بسیاری از عوامل مخدوش کننده دیگر که فعالیت ژن را تحت تاثیر قرار میدهند متفاوت هستند.

محمدی می گوید : " حتی اگر یک قل یکسان داشته باشید ، واقعیت این است که اگر قل شما امروز صبح یک همبرگر بخورد و شما نخورید ، این امر باعث ایجاد تفاوت هایی در سطح فعالیت بسیاری از ژن ها بین شما میشود."

برای کمک به سنجش در زمانی که فعالیت یک الل واقعاً غیرطبیعی میباشد ، این روش شامل یک محاسبه گر ، از داده های عمومی رونوشت ژنها ، از محدوده طبیعی و سالم تفاوت ها درفعالیت اللی مادری نسبت به پدری برای هر ژن میباشد.

از این روش به نام ANEVA-DOT (آزمایش تجزیه و تحلیل تنوع بیان – دوز خارج از محدوده) می توان برای شناسایی تعداد انگشت شماری از ژن ها در هر فرد با سطح بیان غیر طبیعی در یک آلل استفاده کرد.

محمدی می گوید : " این روش ممکن است به شما بگوید 10 یا 20 ژن با سطح فعالیت اللی غیرطبیعی وجود دارد و می توانید پیگیری کنید تا تعیین کنید کدام یک از آنها بیماری را ایجاد میکند - اما در مقایسه با سایر روش ها ، تعداد ژنهای قابل بررسی به طرز چشمگیری کاهش می یابد. "

وی و همکارانش با استفاده از روش ANEVA-DOT در گروهی از بیماران مبتلا به بیماریهای ژنتیکی دیستروفی عضلانی ، این روش را نشان دادند. آنها با موفقیت ژن های مرتبط با بیماری را در بسیاری از مواردی که پیش از این تشخیص داده شده بودند و انتظار یک عدم تعادل عمده در فعالیت الل وجود داشت تشخیص دادند. در بسیاری از موارد تشخیص داده نشده ، تکنیک ANEVA-DOT فهرست کوتاهی از ژن های مرتبط با بیماری های عضلانی احتمالی را کشف کرد. یک ژن مشکوک که توسط ANEVA-DOT کشف شده بود با ارائه مقاله محققان بعنوان ژن عامل بیماری تأیید شد.

دانشمندان اکنون از روش ANEVA-DOT برای کمک به تشخیص بیماری های ژنتیکی در نوزادان در بیمارستان اطفال سن دیگو استفاده میکنند.