سندروم داون یا تریزومی 21 چیست؟

سندروم داون یا تریزومی 21 شایع ترین و شناخته شده ترین ناهنجاری کروموزومی است و شایع ترین علت ژنتیکی عقب ماندگی ذهنی متوسط به شمار می رود. تقریبا از هر 700 تولد زنده یک مورد به سندروم داون مبتلا است. و در بین کودکان به دنیا آمده از مادران با سن بالاتر میزان بروز نیز بالاتر است. این سندروم ابتدا در سال 1866 توسط لانگدان داون از نظر بالینی شرح داده شد، اما علت آن تقریبا برای یک قرن به صورت یک راز باقی مانده بود. هرچند در اوایل دهه 1930 مشخص شد که یک ناهنجاری کروموزومی می تواند این مشاهدات را توجیه کند اما در آن زمان هیچ فردی آمادگی پذیرش احتمال وجود ناهنجاری های کروموزومی را در انسان نداشت. به هر حال هنگامی که تکنیک های جدید تر برای بررسی کروموزوم ها فراهم شد، سندروم داون یکی از اولین مواردی بود که از نظر کروموزومی مورد بررسی قرار گرفت. در سال 1959 ثابت شد که اکثر کودکان مبتلا دارای 47 کروموزوم می باشند و کروموزوم اضافی که یک کروموزوم آکروسانتریک کوچک بود از آن زمان به بعد کروموزوم 21 نام گرفت.

فنوتیپ و علائم بالینی:

سندروم داون معمولا در زمان تولد یا مدت کوتاهی پس از آن توسط ویژگی های بدشکلی (dysmorphic) آن که در بین مبتلایان متغییر است قابل تشخیص می باشد. شل بودن عضلات یا hypotonia ممکن است اولین اختلال مورد توجه در نوزاد باشد. علاوه بر خصوصیات چهره ای به هم ریخته (dysmorphic) که حتی برای افراد آموزش ندیده هم واضح است، بیماران دارای قامت کوتاه براکی سفالی یا پشت سر صاف هستند. گردن بیماران کوتاه بوده و پوست پشت آن شل و سست است. پل بینی صاف است، و گوش ها پایین تر از حد طبیعی خود قرار گرفته اند و ظاهری تا خورده دارند. چشم ها در اطراف عنبیه لکه های براش فیلد (brushfield)  دارند و دهان باز است که اغلب زبانی بیرون زده و شیار دار را نشان می دهد.

تا خوردگی و چین های اپی کانتوس (گوشه چشم) مشخص و شیار های پلکی رو به بالا است. همین شکل ظاهری چشم ها به دلیل ایجاد شباهت با افراد مغول باعث به وجود آمدن اصطلاح مونگولیسم شد که زمانی به منظور اشاره به این وضعیت استفاده می شد ولی هم اکنون اصطلاحی نا مناسب به نظر می رسد و به جای آن از اصطلاح سندروم داون یا تریزومی 21 استفاده می شود. دستان کوتاه و پهن بیماران در اغلب موارد دارای یک شیار و چین کف دستی عرضی و سرتا سری معروف به شیار سیمین (simian crease)  می باشد. همچنین خم شدگی انگشت پنجم یا کلینوداکتیلی نیز در برخی بیماران به چشم می خورد. الگوی درماتوگلیفیس (الگوی شیار ها و خطوط کف دست) بسیار شاخص است. شکافی وسیع میان انگشتان اول و دوم پاها و نیز شیاری امتداد یافته در سطح کف پاها به سمت پروگزیمال نیز در بیماران وجود دارد.

علت اصلی نگرانی در سندروم داون عقب ماندگی ذهنی است. هرچند که در اوایل کودکی ممکن است به نظر برسد که کودک رشد و تکوین تاخیری ندارد ولی معمولا پس از پایان سال اول کندی رشد آشکار می گردد. ضریب هوشی یا IQ این کودکان در زمان رسیدن به سن آزمایش معمولا بین 30 تا 60 است. با این حال بسیاری از کودکان مبتلا به سندروم داون علی رغم این محدودیت ها به صورت افرادی شاد، مسئولیت پذیر و حتی متکی به خود رشد می کنند.

بیماری قلبی مادر زادی حداقل در یک سوم از همه نوزادان زنده متولد شده و نسبتا به میزان بالاتری در بین جنین های سقط شده مبتلا دیده می شود. بد شکلی های خاص مانند مسدود شدن دوازدهه و مسیر غیر طبیعی نای به مری در سندروم داون بیشتر از سایر بیماری های مادرزادی مشاهده می شود. تنوع بسیار بالایی در فنوتیپ و شکل ظاهری بیماران مبتلا به سندروم داون دیده می شود. برخی اختلالات تقریبا در تمامی بیماران دیده می شود اما بقیه اختلالات تنها در زیر مجموعه ای از موارد بیماری دیده می شود.

بقای پیش و پس از تولد:

با توجه به اینکه تریزومی 21 مسئول حدود نیمی از تمام ناهنجاری های شناخته شده پیش از تولد است، میزان بروز آن در تولد های زنده، در آمنیوسنتز و در نمونه برداری از پرزهای کوریونی (CVS) در سنین مادری مختلف، می تواند اساسی برای تخمین میزان مرگ و از دست رفتن جنین های مبتلا بین هفته های 11 تا 16 و 16 تا زمان تولد باشد. این بررسی ها نشان می دهند که درصد بالایی از بارداری های مبتلا به طور خود بخودی سقط می شوند و تنها حدود 20 تا 25 % از بارداری های مبتلا به تریزومی 21 تا زمان تولد زنده می مانند. حدود یک چهارم از کودکان زنده متولد شده که دارای نقایص قلبی هستند تا قبل از یک سالگی می میرند. در بین نوزادانی هم که زنده می مانند خطر ابتلا به لوسمی و سرطان های خون تا 12 برابر افزایش می یابد. همچنین در بین بازماندگان مبتلا احتمال ابتلا به آلزایمر و زوال عقل تا حد بسیار بالایی افزایش پیدا می کند.

وضعیت کروموزوم ها در سندروم داون:

تشخیص بالینی سندروم داون دشواری خاصی ندارد. با این حال انجام آزمایش کاریوتایپ برای تایید و کمک به مشاوره ژنتیک ضروری است. بیماران مبتلا ممکن است وضعیت های کروموزومی متفاوتی داشته باشند که در زیر به طور خلاصه به آنها اشاره شده است.

تریزومی 21: حدود 95% بیماران مبتلا به سندروم داون تریزومی کروموزوم 21 دارند به این معنی که سه نسخه کامل از کروموزوم 21 در تمامی سلول های آنها وجود دارد. خطر داشتن فرزندانی با این فرمول کروموزومی معمولا با افزایش سن بالاتر می رود به نحوی که در مادران 45 ساله این عدد به حدود 1 مورد در هر 20 تولد می رسد. دلیل بروز این وضعیت در 90 درصد موارد مربوط به خطا در تقسیم میوز مادر ( غالبا در میوز I) و 10 درصد در میوز پدری (معمولا میوز II) می باشد.

جابجایی رابرتسونی: حدود 4% از بیماران سندروم داون دارای 46 کروموزوم می باشند که یکی از آنها دارای جابجایی رابرتسونی بین کروموزوم 21 و یکی دیگر از کروموزوم های آکروسانتریک می باشند (معمولا کروموزوم 14 یا 22). در این بیماران کروموزوم دارای جابجایی رابرتسونی جایگزین یکی از کروموزوم های 21 طبیعی آنها شده است.

در این گونه موارد از سندروم داون احتمال وقوع آن معمولا با افزایش سن مادر ارتباطی ندارد بلکه عمدتا یکی از والدین ناقل این کروموزوم دارای جابجایی است و همواره در تمامی بارداری های این خانواده احتمال تکرار بیماری وجود دارد، بنابراین انجام آزمایش کاریوتایپ برای والدین و تمامی افراد خانواده که در معرض خطر داشتن فرزند با سندروم داون هستند ضروری است تا بتوان به آنها مشاوره ژنتیکی دقیقی ارائه نمود. فرد حامل جابجایی رابرتسونی فقط دارای 45 کروموزوم است.

با فرض اینکه این افراد دارای جابجایی کروموزم 14 و 21 باشند در کاریوتایپ آنها تنها یک کروموزوم 14 و یک کروموزوم 21 دیده می شود و به جای کروموزوم های 14 و 21 دوم تنها یک کروموزوم رابرتسونی 14-21 دیده می شود که در آن بازوهای بلند کروموزوم 14 و 21 به یکدیگر متصل شده اند. در این گونه افراد بر اساس مطالعات انجام شده حدود 15 تا 20 درصد خطر داشتن فرزند مبتلا به سندروم داون در هر بارداری وجود دارد.

در پاره ای از موارد جابجایی رابرتسونی بین دو کروموزوم 21 اتفاق می افتد. از نظر بالینی این بیماران تفاوتی با سایرین ندارند ولی در مشاوره ژنتیک وضعیت افراد ناقل این کروموزوم ها متفاوت است به نحوی که این افراد هیچ کروموزوم 21 نرمالی ندارند و تنها دارای یک کروموزوم رابرتسونی 21-21 هستند که همین امر باعث می شود تا در تمامی بارداری های آنان برای جنین بوجود آمده تنها دو حالت وجود داشته باشد که این دو حالت شمال 1- سقط شدن جنین و 2- ابتلا به سندروم داون می باشد. به عبارت ساده تر این افراد یا دارای فرزند نمی شوند و یا اینکه حتما فرزند آنها مبتلا به سندروم داون است.

سندروم داون موزاییک: در حدود 1 تا 2% از بیماران سندروم داون موزاییک هستند به این معنی که برخی از سلول های بدن آنها دارای 46 کروموزوم و حالت نرمال دارد و سایر سلول ها دارای 47 کروموزوم و مبتلا به بیماری هستند. علائم بالینی در این گروه از مبتلایان معمولا خفیف تر بوده و علامت های کمتری از بیماری را نشان می دهند .

تریزومی جزیی کروموزوم 21 (Partial Trisomy):  در موارد بسیار نادری بیماران مبتلا به سندروم داون شناسایی شده اند که بررسی کروموزومی آنها نشان داده است که تنها بخش های کوچکی از کروموزوم 21 آنها سه نسخه ای شده است و سایر قسمت ها همچنان دو نسخه ای هستند. دلیل شکل گیری این وضعیت تا حدی پیچیده بوده و ناشی از حذف و اضافه و نوآرایی های درون کروموزومی می باشد که ساختار طبیعی کروموزوم 21 را بر هم می زنند.

خطر بروز:

یکی از مسائل مهم در زمان ارائه مشاوره ژنتیک پیش از تولد به خانواده ها برآورد کردن خطر ابتلای جنین به سندروم داون می باشد. در این راستا استراتژی های متفاوتی تا کنون اتخاذ شده است. همانطور که قبلا هم گفته شد با افزایش سن مادر خطر ابتلا نیز افزایش می یابد به نحوی که در یک مادر 22 ساله خطر ابتلا حدود 1 به 2000 و در یک مادر 35 ساله خطر به حدود 1 به 250 می رسد و در سن 440 سالگی خطر به حدود 1 به 60 افزایش پیدا می کند. بر این اساس در بسیاری از نقاط دنیا مادرانی که بیش از 35 سال دارند را جهت بررسی کروموزومی به آزمایشگاه های ژنتیک ارجاع می دهند. ولی مطالعات نشان داده اند که به دلیل تعداد بسیار بالاتر بارداری ها در سنین کمتر از 35 سال تعداد بیماران متولد شده از مادران کمتر از 35 سال بیشتر از مادران بالای 35 سال است،

از اینرو برنامه های غربالگری سندروم داون بر پایه آنالیز سطح برخی از مارکرهای خون مادر آغاز گردید ( قابل توجه است که در مقالات جدا گانه در همین وب سایت به بحث غربالگری سندروم داون پرداخته شده است که می توانید آنها را از اینجا مشاهده نمایید). در حال حاضر توصیه می شود که در سه ماهه اول بارداری آزمایش دابل مارکر به همراه بررسی میزان (NT (Nuchal Translucency  در سونوگرافی برای تمامی خانم های باردار انجام شود و در طول سه ماهه دوم نیز، آزمایش کواد مارکر انجام شود که در مجموع با انجام تمامی این مراحل امید می رود که بتوان حدود 85 تا 90 درصد از کل بارداری های مبتلا به سندروم داون را شناسایی کرد. متاسفانه مشکلی که این آزمایشات دارند عدم حساسیت و اختصاصیت 100 درصد آنها است به نحوی که میزان مثبت کاذب در این آزمایشات بسیار بالا است و در صورتی که خانمی نتیجه آزمایش پرخطر یا high risk داشته باشد باز هم احتمال ابتلای جنین وی به بیماری پایین است.

در این راستا امروزه آزمایشاتی با استفاده از DNA آزاد جنینی در خون مادر ( cfDNA)  شکل گرفته است که به آزمایش non invasive prenatal testing یا NIPT معروف شده اند. دقت این آزمایشات بسیار بالا بوده و میزان خطای بسیار پایین تری از روش های معمول دارند الیته در حال حاضر به دلیل قیمت بالای این روش ها امکان استفاده آن برای تمامی بارداری ها وجود ندارد ولی امید می رود که در آینده ای نزدیک بتوان با قیمت مناسبی این تست ها را برای تمامی مادران باردار انجام داد و جلوی تولد نوزادان مبتلا به سندروم داون را تا حد زیادی گرفت.

توجه داشته باشید که آزمایش NIPT نیز حساسیت 100 درصد ندارد و در مواردی (کمتر از نیم درصد) می تواند منجر به عدم تشخیص جنین مبلا شود. برای کسب اطلاعات بیشتر در خصوص آزمایش NIPT می توانید اینجا کلیک کنید.