سیستم اسکلتی انسان علی رغم ظاهر ساده آن بافتی بسیار پیچیده بوده که ژنهای بسیار زیادی در تنظیم عملکرد این سیستم فعالیت دارند. در اکثر موارد اختلال و جهش ژنتیکی در این ژنها (که تعداد آنها به بیش از 260 ژن می رسد) منجر به بیمای هایی می شود که ممکن است به شکل عدم تکوین صحیح استخوان ها، کوتاهی یا بلندی غیر طبیعی قد، اتصالات و شکل گیری ناهنجار استخوان ها و یا استعداد شکستگی بیش از حد استخوان ها خودش را نشان دهد. پانل NGS آزمایشگاه مندل کلیه ژنهای شناخته شده تا به امروز را در خود گنجانده است و مورد بررسی قرار می دهد.
بیماری های ژنتیکی سیستم اسکلتی از اختلال در فرآیندهای پیچیده تکوین اسکلتی ، رشد و هومئوستازی نشات میگیرند و به علت تنوع زیادشان به سختی تشخیص داده میشوند. طبقه بندی بیماری های اسکلتی ژنتیکی بر اساس ویژگیهای بالینی و پرتونگاری و پاتوژنز مولکولی به تشخیص این بیماری ها کمک میکند. در سال 2010 ، 456 بیماری اسکلتی ژنتیکی بر اساس معیارهای مولکولی ، بیوشیمیایی و/یا پرتونگاری در 40 گروه قرار گرفتند. پانل بیماری های استخوانی آزمایشگاه مندل کلیه ژنهای شناخته شد مرتبط با ناهنجاری های استخوانی را شامل می شود. لیست بیماری هایی که در ادامه مشاهده می نمایید در مبحث های جزیی تر به تفصیل مورد بحث قرار گرفته اند برای اطلاع از جزییات می توانید به صفحه خدمات و قسمت بیماری های اسکلتی مراجعه نمایید.
بیماری های ژنتیکی سیستم اسکلتی از اختلال در فرآیندهای پیچیده تکوین اسکلتی ، رشد و هومئوستاز (حفظ شرایط پایدار و ثابت در محیط داخلی بدن ) نشات میگیرند و به علت تنوع زیادشان به سختی تشخیص داده میشوند. سیستم نام گذاری و طبقه بندی اختلالات اسکلتی ژنتیکی یک دید کلی از اختلالات تشخیص داده شده فراهم کرده و این اختلالات را بر اساس ویژگیهای بالینی و پرتونگاری و آسیب زایی مولکولی گروه بندی میکند. در واقع هدف ، تهیه مجموعه کاملی از اختلالات اسکلتی ژنتیکی تشخیص داده شده میباشد که بتواند به تشخیص بیماری های اسکلتی بویژه موارد تک گیر و اختلالات تازه کمک کند و فراهم کننده پل های ارتباطی بین متخصصان بالینی و دانشمندان بیولوژی اسکلتی باشد. در سال 2010 ، 456 بیماری اسکلتی ژنتیکی بر اساس معیار های مولکولی ، بیوشیمیایی و/یا پرتونگاری در 40 گروه قرار گرفتند. در این بیماری ها 316 بیماری مرتبط با جهش هایی در یک یا بیش از 226 ژن متفاوت بودند که رنجی از جهش های عود کننده شایع تا جهش های مختص برخی خانواده ها یا افراد دارند. برخی نوزادان با اختلالات سیستم اسکلتی متولد میشوند. این اختلالات اغلب اختلالات مادرزادی یا نقایص تولد نام دارند. برخی از آنومالی های سیستم اسکلتی نادر اما شدید میباشند و برخی از این اختلالات قابل درمان هستند.
ساختار استخوان
گروه کندرودیسپلازی FGFR3 ( آکندروپلازی و دیگر کندرودیسپلازی های مربوطه ) در اثر جهش های هتروزیگوس ژن گیرنده فاکتور رشد فیبروبلاستی شماره 3 ( FGFR3 ) که در استخوانی شدن غضروف ها نقش دارد و روی بازوی کوتاه کروموزوم 4 قرار دارد ، ایجاد میشوند. استخوانی شدن غضروف فرآیندی است که طی آن ضمائم استخوانی ، استخوان های صورت ، ستون مهره و استخوان های ترقوه تشکیل میشوند و به کنترل دقیق بلوغ غضروف بستگی دارد. تمام جهش های FGFR3 ، مسیر انتقال سیگنال گیرنده فاکتور رشد فیبروبلاستی را فعال میکنند. ارتباط قابل توجهی بین جهش های ویژه و شدت تظاهرات بالینی وجود دارد. جهش ها ، گیرنده گذرنده از غشا FGFR3 را در زمان عدم اتصال این گیرنده به لیگاندش یعنی فاکتور رشد فیبروبلاستی (FGF) فعال میکنند. فاکتورهای رشد فیبروبلاستی ( FGF ها ) نقش های عمده ای را در رویان زایی شامل تقسیم سلول ، مهاجرت و تمایز سلولی بازی میکنند. انتقال سیگنال های FGF با میانجیگری یک خانواده چهار عضوی از گیرنده های تیروزین کینازی غشایی انجام میگیرد. در واقع این گیرنده ها همان گیرنده های فاکتور رشد فیبروبلاستی ( FGFRs ) هستند که هر کدام از آنها همانطور که در شکل زیر میبینید سه بخش اصلی دارند ؛ یک ناحیه خارج سلولی سه دومینی شبه ایمنوگلوبولینی ، یک ناحیه غشاگذر و دو دومین تیروزین کینازی درون سلولی.
شکل ساختار گیرنده فاکتور رشد فیبروبلاستی (FGFR)
فلش ها محل جهش ها در سندرم های کرانیوسینوستوز و کندرودیسپلازی های مرتبط با FGFR3 را نشان میدهند. Ig : دومین شبه ایمنوگلوبولینی – TM : دومین غشاء گذر – TK : دومین تیروزین کینازی- P : سندرم Pfeiffer – A : سندرم Apert – C : سندرم Crouzon – J : سندرم Jackon-Weiss – TD : دیس پلازی تاناتوفوریک _ ACH : آکندروپلازی – HCH : هیپوکندروپلازی.
جهش در ژن های کد کننده FGFR ها در دو گروه از اختلالت تکوینی شناخته شده است. این دو گروه شامل گروه 1 ، کندرودیسپلازی های FGFR3 ، و گروه 33 ، سندرم های کرانیوسینوستوز ، میباشند. این جهش ها اثرات از دست رفتن عملکرد ندارند زیرا بچه های مبتلا به سندرم ولف-هیرش هورن که در اثر حذف های کوچک دربردارنده FGFR3 بوجود می آیند ، ناهنجاری های اسکلتی مشابه نشان نمیدهند. در عوض ، احتمالا این جهش ها خاصیت کسب عملکرد دارند که با افزایش اتصال لیگاند یا فعالیت گیرنده ، میانجیگری میشود.
این اختلالات دارای طیفی از اختلالات از دیسپلازی تاناتوفوریک شدید گرفته تا هیپوکندروپلازی خفیف تر میباشند. تمام این اختلالات ویژگیهای بالینی کیفی مشترکی دارند که از طریق تنه بلند ، کوتاهی اندام ها بویژه اندام های نزدیک به بدن و سر بزرگ شناسایی میشوند. دیسپلازی تاناتوفوریک در دوره پیش از تولد کشنده میباشد در حالیکه هیپوکندروپلازی معمولا تا اوایل دوران کودکی از نظر بالینی مشخص نمیباشد و ممکن است انقدر ملایم باشد که تشخیص داده نشود.
همیشه آکندروپلازی در اثر یک جهش در دومین غشاء گذر (TM) یا نزدیک به آن در ژن FGFR3 بوجود می آید. جهش شایع دومین TM منجر به جایگزینی یک رزیدوی گلایسین با یک آرژنین میشود که این اسیدآمینه هرگز به طور طبیعی در غشا سلول دیده نمیشود. این جایگزینی به نوبه خود دایمر شدن پروتئین که انتقال سیگنال پایین دست را کاتالیز میکند ، افزایش میدهد. در آکندروپلازی دست ها و پاها کوتاهی پروکسیمال ( تنه ای ) نشان میدهند و سر بزرگ و قسمت پیشانی برجسته است. هوش و امید به زندگی کاملا طبیعی است.
آکندروپلازی
هیپوکندروپلازی که شکل خفیف تر کندرودیسپلازی های FGFR3 با تغییرات مشابه دست ، پا و تنه ، اما شکل و اندازه طبیعی سر است ، در اثر جهش هایی در دومین پروکسیمال تیروزین کیناز ( داخل سلولی ) FGFR3 بوجود می آید.
هیپوکندروپلازی
دیسپلازی تاناتوفوریک که شکل بسیار وخیم و کشنده کندرودیسپلازی های FGFR3 است ( تنها 9 نفر پس از تولد زنده مانده اند ) در اثر جهش در پپتید متصل کننده دومین های ایمنوگلوبولینی دوم و سوم ( خارج سلولی ) FGFR3 و یا در دومین دیستال تیروزین کیناز FGFR3 بوجود می آید.
دیسپلازی تاناتوفوریک
مسطح بودن غیرطبیعی مهره ها ، دنده های بسیار کوتاه و قفسه سینه باریک ، لگن کوتاه پهن ، جمجمه بزرگ ، استخوان های بلند بسیار کوتاه و خمیده در دیسپلازی تاناتوفوریک
کلاژنوپاتی های نوع 2 و 11 ، گروهی از اختلالات هستند که بافت همبند ( بافتی که از مفاصل و اعضای بدن محافظت میکند ) را تحت تاثیر قرار میدهند. این گروه از اختلالات در اثر نقایص در کلاژن نوع 2 یا کلاژن نوع 11 ایجاد میشوند. اختلالات کلاژن نوع 2 و 11 برخی موارد در یک گروه قرار میگیرند زیرا هر دو نوع کلاژن اجزای غضروفی هستند که در مفاصل و ستون مهره ، گوش داخلی و ماده ژل مانند که کره چشم را پر میکند ( زجاجیه ) یافت میشود.
رشته های کلاژن در ماتریکس خارج سلولی غضروف
کلاژن ها مولکول های پیچیده ای هستند که به بافت همبند ساختار ، قدرت و قابلیت ارتجاعی میدهند. کلاژنوپاتی های نوع 2 و 11 باعث ایجاد ویژگیهای بالینی نسبتا مشابهی میشوند. سیستم طبقه بندی کلاژنوپاتی ها با بیشتر شدن دانش دانشمندان در مورد علل ژنتیکی این اختلالات همواره در حال تغییر است. ویژگیهای بالینی کلاژنوپاتی های نوع 2 و 11 در میان این اختلالات متغیر است اما نقاط اشتراک قابل توجهی در این ویژگیها وجود دارد. از علائم شایع این اختلالات مشکلات تکوین استخوانها میباشد که منجر به کوتاهی قامت ، بزرگی مفاصل ، انحنای نخاعی و ورم مفاصل ( آرتروز ) در جوانی میشود. در برخی افراد ، تغییرات استخوانی تنها با تصویربرداری اشعه X قابل مشاهده اند. مشکلات بینایی و شنوایی بعلاوه شکاف کام همراه با کوچکی فک پایین شایع هستند. برخی افراد با این اختلالات دارای ویژگیهای چهره ای متمایز مثل چشمان بیرون زده و پل بینی مسطح میباشند.
جهش های ژن های COL11A1 ، COL11A2 و COL2A1 باعث کلاژنوپاتی های نوع 2 و 11 میشوند. این ژن ها حامل دستورالعمل هایی برای رشته های پروتئینی میباشند که کلاژن نوع 2 و 11 را تشکیل میدهند. تمام مولکول های کلاژن از سه رشته پروتئینی ( رشته های آلفا) تشکیل شده اند. رشته های آلفا بسته به نوع کلاژن ممکن است یکسان یا متفاوت باشند. کلاژن نوع 2 از طریق تلفیق سه کپی رشته آلفا مشابه که از طریق ژن COL2A1 ساخته میشوند ، تشکیل میشود. از طرف دیگر ، کلاژن نوع 11 از سه رشته آلفا متفاوت که محصول ژن های COL2A1 ، COL11A1 و COL11A2 میباشند ، تشکیل شده است. جهش در این ژن ها با گردآوری مناسب کلاژن های نوع 2 و 11 مداخله میکند یا میزان این کلاژن ها را کاهش میدهد. مولکول های کلاژن معیوب یا کاهش یافته تکوین استخوان ها و دیگر بافت های همبند را تحت تاثیر قرار میدهند و باعث ایجاد علائم کلاژنوپاتی های نوع 2 و 11 میشوند.
ساختار کلاژن نوع دو. از سه زنجیره آلفا یکسان تشکیل شده که با سه رنگ مختلف نشان داده شده است.
کلاژن نوع 2 جزئی اساسی از ماتریکس خارج سلولی غضروف است و اهمیت زیادی در تشکیل استخوان ، رشد و عملکرد طبیعی مفصل دارد. این کلاژن برای تکوین و عملکرد طبیعی چشم و گوش داخلی اهمیت دارد. اختلالات کلاژن نوع 2 شامل گروه متنوعی از ویژگیهای بالینی میباشند که از طریق دیسپلازی اسکلتی ، تظاهرات چشمی ( مثل آب مروارید ، میوپی ، جابجایی عدسی ها ، اختلالات زجاجیه ، انفصال شبکیه ) ، نقص شنوایی و ویژگیهای متمایز چهره شناسایی میشوند. طیف شدت این اختلالات از اختلالات مهلک پیش از تولد شدید تا بیماری های ملایم تر که در بزرگسالی ظاهر شده و آرتروز زودرس ویژگی اولیه این بیماری ها است ، متغیر میباشد. بیماری های مرتبط با کلاژن نوع 2 از شدید تا خفیف به شرح زیر میباشند.
انواع شدید که معمولا منجر به مرگ پیش از تولد می شوند
آکندروژنز نوع 2
هیپوکندروژنز
دیسپلازی پلاتی اسپوندیلیک ، نوع Torrance
انواع تقریبا شدید (در نوزادان تازه متولد شده ظاهر میشود)
دیسپلازی Kniest
دیسپلازی مادرزادی اسپوندیلو اپی فیز (SEDC)
دیسپلازی اسپوندیلو اپی متافیز ( SEMD) ، نوع Strudwick
انواع متوسط (ظهور در نوجوانی / بزرگسالی)
دیسپلازی اسپوندیلو اپی فیز ملایم (SED) همراه با آرتروز زودرس
در اختلالات کلاژن نوع 11 ، سندرم مارشال شبیه به سندرم استیکلر میباشد اما از طریق صاف یا گود بودن میانه صورت ، ضخامت قسمت بالایی جمجمه ، سینوس های قدامی غیرطبیعی همراه با شیار های سطحی ، کلسیفیه شدن درون جمجمه ای و آنومالی های اکتودرمال از جمله تعریق و دندان های غیرطبیعی شناسایی میشود.
نوع ملایم سندرم استیکلر
سندرم مارشال
دیسپلازی اتو اسپوندیلو مگا اپی فیز (OSMED) از طریق ناشنوایی حسی عصبی ، بزرگی اپی فیز ها ، دیسپلازی اسکلتی همراه با اندام های کوتاه بیقواره ، آنومالی های ستون مهره ها ، هیپوپلازی میانه صورت ، بینی کوتاه و پل بینی مسطح ، فیلتروم بلند ( فاصله زیاد بین بینی تا لب بالایی ) ، شکاف کام ، میکروگناتیا (کوچکی فک) و هایپرتلوریسم ( فاصله زیاد بین چشم ها ) شناسایی میشود.
دیسپلازی اتو اسپوندیلو مگا اپی فیز (OSMED)
دیسپلازی اتو اسپوندیلو مگا اپی فیز (OSMED)
اگر در خواست نمونه گیری در منزل برای انجام آزمایش ها را دارید با ما تماس بگیرید شماره تماس: 54926000-021
آزمایشگاه مندل از جمله مراکز پیشرو در تشخیص بیماری ها بوده و با در اختیار داشتن جدید ترین تجهیزات روز دنیا در بخش های ژنتیک و کلینیکال به روز ترین خدمات را به مراجعین محترم ارائه می نماید. حسن شهرت این آزمایشگاه در کنار خدمات بروز و دقیق باعث شده تا علاوه بر مراجعین حضوری آزمایشگاه، افتخار سرویس دهی به بیش از 400 مرکز آزمایشگاهی همکار را نیز داشته باشیم. در این راستا سیاست اجرایی آزمایشگاه مندل اطمینان از رضایت مراجعین و همکاران آزمایشگاه می باشد، لذا خواهشمند است با نظرات و انتقادات سازنده خود مارا در راستای ارتقا بیش از پیش یاری نمایید.
