سندرم گوردن هولمز

سندرم گوردن هولمز

Gordon Holmes syndrome

OMIM: #212840

توصیف بیماری

سندرم گوردن هولمز یک بیماری نادر است که از طریق مشکلات نورولوژیکی و تولیدمثلی شناسایی میشود. یکی از ویژگی های کلیدی این بیماری کاهش تولید هورمون هایی است که تنظیم کننده تکامل جنسی میباشند (هیپوگنادیسم هیپوگنادوتروپیک). بسیاری افراد مبتلا به این بیماری در توسعه علائم رایج بلوغ مثل رشد موهای صورت و بم شدن صدا در مردان و شروع عادت های ماهانه ( قاعدگی ) و رشد سینه ها در زنان ، تاخیر دارند.  برخی افراد هرگز بلوغ را تجربه نمیکنند. در حالیکه برخی افراد مبتلا به سندرم گوردن هولمز ظاهرا دارای بلوغ طبیعی میباشند اما متعاقبا دچار دیگر مشکلات سیستم تولید مثلی میشوند. در اوایل بزرگسالی ، افراد مبتلا به سندرم گوردن هولمز دچار مشکلات نورولوژیکی شده که معمولا با اختلالات گفتاری ( دیس آرتری ) شروع میشوند. با پیشرفت بیماری افراد بیمار دچار مشکلات تعادل و هماهنگی ( آتاکسی مغزی )  میشوند که اغلب منجر به اختلال در انجام فعالیت های روزانه زندگی شده و همچنین باعث استفاده از صندلی چرخ دار میشود. برخی افراد بیمار دچار اختلالات حافظه و کاهش عملکرد ذهنی ( زوال عقل ) میشوند.

فراوانی

سندرم گوردن هولمز یک بیماری نادر است. شیوع این بیماری مشخص نیست.

علل بیماری

سندرم گوردن هولمز میتواند از طریق جهش های ژن RNF216 یا PNPLA6 ایجاد شود. برخی افراد مبتلا به این بیماری دارای جهش در این ژن ها نمیباشند. این امر نشان میدهد جهش در دیگر ژن ها نیز احتمالا در ایجاد این بیماری درگیر میباشند. پروتئینی که از ژن RNF216 تولید میشود در فرآیند سلولی به نام یوبیکوئیتیناسیون مشارکت میکند. در فرآیند یوبیکوئیتیناسیون پروتئین های غیرقابل استفاده با مولکولی به نام یوبیکوئیتین نشانه گذاری میشوند. برچسب یوبیکوئیتین علامتی (سیگنالی) برای تجزیه پروتئین ها میباشد. یکی از چندین پروتئینی که توسط پروتئین RNF216 برچسب میخورد ، پروتئینی است که در سلول های عصبی ( نورون ها ) یافت شده و در فرآیندی به نام انعطاف سیناپسی نقش ایفا میکند. انعطاف سیناپسی قابلیت سیناپس ها ( ارتباطات بین نورون ها ) برای تغییر و تطابق پذیری طی زمان در پاسخ به تجربه های مختلف میباشد. این فرآیند برای یادگیری و حافظه (به خاطر سپردن ) ضروری میباشد. جهش های ژن RNF216  قابلیت پروتئین RNF216 برای برچسب زدن به پروتئین های غیرقابل استفاده را معیوب میکنند. تجزیه ناقص پروتئین های نورونی ارتباطات و انعطاف پذیری سیناپسی طبیعی را مختل میکند و احتمالا در زوال عقل افراد مبتلا به سندرم گوردون هولمز دخیل میباشد. اینکه چگونه عدم عملکرد پروتئین RNF216 منجر به هیپوگنادیسم هیپوگنادوتروپیک یا آتاکسی مغزی میشود ، مبهم است.

ژن PNPLA6 دستورالعمل هایی برای ساخت پروتئینی به نام neuropathy target esterase (NTE) فراهم میکند. این پروتئین به تنظیم میزان چربی های ( لیپید های ) خاصی که غشای خارجی اطراف سلول ها را تشکیل میدهند ، کمک میکند. میزان صحیح این لیپیدها برای پایداری و عملکرد غشاهای سلولی ضروری است. NTE در سیستم عصبی به میزان فراوانی یافت میشود و به نظر میرسد به حفظ پایداری غشاهای اطراف نورون ها کمک میکند. به نظر میرسد ، NTE در ترشح هورمون های غده هیپوفیز نیز نقش ایفا میکند ، فرآیندی که به تغییرات ویژه ای در غشای سلولی نیاز دارد. غده هیپوفیز در پایه مغز قرار گرفته و چندین هورمون مختلف را تولید میکند. این هورمون ها شامل هورمون هایی میباشند که به تنظیم توسعه و رشد جنسی کمک میکنند. به نظر میرسد جهش های ژن PNPLA6 عملکرد NTE را معیوب میکنند. دانشمندان حدس میزنند که یک چنین نقصی تعادل لیپید ها در غشای سلولی را تغییر میدهد. این عدم تعادل ممکن است به نورون های مغز آسیب رسانده و منجر به آتاکسی مغزی و نقص در ترشح هورمون های شرکت کننده در توسعه جنسی توسط غده هیپوفیز شود که این امر موجب هیپوگنادیسم هیپوگنادوتروپیک میشود. به نظر نمیرسد افراد مبتلا به سندرم گوردون هولمز که در اثر جهش های ژن PNPLA6 مبتلا شده اند ، دچار زوال عقل شوند.

الگوی توارث

این بیماری با الگوی توارث اتوزومی مغلوب به ارث میرسد ، به این معنی که هر دو کپی ژن در هر سلول حاوی جهش میباشند. والدین فردی با بیماری اتوزومی مغلوب هر کدام یک کپی از ژن جهش یافته را حمل میکنند ، اما معمولا علائم و نشانه های بیماری را نشان نمیدهند.