نقص دی هیدرولیپوآمید دهیدروژناز

مشخصات نقص دی هیدرولیپوآمید دهیدروژناز

نقص دی هیدرولیپوآمید دهیدروژناز

 ( Dihydrolipoamide dehydrogenase deficiency) (E3 deficiency)

OMIM: #246900

توصیف بیماری

نقص دی هیدرولیپوآمید دهیدروژناز یک بیماری شدید است که می‌تواند چندین سیستم بدن را تحت تاثیر قرار دهد. نشانه ها و علائم این بیماری معمولا مدت کوتاهی بعد از تولد ظاهر می شوند و بین افراد بیمار مختلف به طور گسترده ای متنوع اند. ویژگی رایج نقص دی هیدرولیپو آمید دهیدروژناز ، ساخت اسید لاکتیک در بافت ها (اسیدوز لاکتیک) می باشد که به شدت تهدید کننده بوده و می تواند منجر به حالت تهوع ، استفراغ ، مشکلات تنفسی شدید وضربان قلب غیر عادی شود. مشکلات عصبی نیز در این بیماری رایج است ؛ علائم اولیه در نوزادان بیمار اغلب شلی ماهیچه ای( hypotonia ) و خستگی مفرط (lethargy) میباشد.

همانطور که مشکلات وخیم تر می شوند، نوزادان بیمارمیتوانند اخلالات خوردن،  هوشیاری کاهش یافته و تشنج را تجربه کنند. مشکلات کبد نیز میتواند در نقص دی هیدرولیپوآمید دهیدروژناز ظاهر شود که از بزرگی کبد (هپاتومگالی) تا آسیب کبدی تهدید کننده زندگی متنوع میباشند. در برخی افراد بیمار ، بیماری کبد که میتواند در هر زمانی از نوزادی تا بزرگسالی شروع شود ، نشانه اولیه بیماری است. مشکلات کبد معمولا مرتبط با درد شکمی و استفراغ مکرر میباشند. ندرتا ، افراد با نقص دی هیدرولیپوآمید دهیدروژناز در استفاده از ماهیچه های حرکتی (اسکلتی ) ضعف دارند ، بویژه هنگام ورزش کردن  ، همچنین ممکن است ضعف ماهیچه قلب ( کاردیومیوپاتی ) را تجربه کنند.

دیگر ویژگی های این بیماری شامل وجود آمونیاک اضافی در خون(هایپرآمونمیا)، ساخت مولکولهای کتون در بدن (اسیدوز کتونی) یا کاهش سطح قند خون (هیپوگلیسمی) میباشد. معمولا علائم و نشانه های نقص دی هیدرولیپوآمید دهیدروژناز در دوره هایی که با تب ، جراحت یا دیگر فشارها روی بدن شروع میشوند، ظاهر میشوند. افراد بیمار معمولا بین دوره ها علائمی ندارند. بسیاری نوزادان با این بیماری، به علت وخامت این دوره ها فقط تا چندین سال اول زندگیشان عمر میکنند. افراد بیماری که تا اوایل کودکی خود دوام می آورند اغلب مشکلات عصبی و رشد تاخیر یافته دارند که شامل ناتوانی ذهنی، آتاکسی، سختی عضلانی( spasticity) و تشنج میباشد.

فراوانی

نقص دی هیدرولیپوآمید دهیدروژناز ، ١در ٣٥٠٠٠تا٤٨٠٠٠ فرد از تبار یهودیان اشکنازی تخمین زده شده است. در این جمعیت معمولا بیماری کبد نشانه اولیه این نقص میباشد. در دیگر جمعیت ها شیوع این نقص ناشناخته ولی احتمالا نادر است.

علل بیماری

جهشهای ژن DLD منجر به نقص دی هیدرولیپوآمید دهیدروژناز میشوند. این ژن دستورالعمل هایی برای ساخت آنزیمی که دی هیدرولیپوآمید دهیدروژناز (DLD) نامیده میشود ، فراهم میکند. DLD یک جز از سه گروه متفاوت آنزیم هایی است که با هم کار میکنند ( کمپلکسهای آنزیمی) : زنجیره شاخه دارآلفا-کتواسید دهیدروژناز (BCKD)  ،پیرووات دهیدروژناز(PDH) و آلفا-کتوگلوتارات دهیدروژناز(αKGDH). کمپلکس آنزیمی BCKD در تجزیه سه واحد ساختاری پروتئین (آمینواسیدها) که به میزان رایج در غذاهای غنی از پروتئین یافت میشوند: لوسین، ایزولوسین و والین مشارکت میکند. تجزیه این آمینواسیدها ، مولکولهایی تولید میکند که میتوانند برای کسب انرژی مصرف شوند.

کمپلکس های آنزیمی PDH و aKGDH در واکنشهایی  مشارکت میکنند که در مسیر تبدیل انرژی غذا به فرم  مورد مصرف سلول ها هستند. جهش های ژن DLD باعث نقص عملکرد آنزیم DLD شده ، مانع از عملکرد مناسب سه کمپلکس آنزیمی میشود. در نتیجه مولکولهایی که در حالت عادی تجزیه شده و محصولات جانبی آن ها در بدن ساخته میشود ، به بافت ها آسیب زده و منجر به اسیدوز لاکتیک و دیگر عدم تعادل های شیمیایی میشوند. بعلاوه ، تولید انرژی سلولی کاهش میابد. مغز بطور ویژه ای تحت تاثیر ساخت مولکولها و کمبود انرژی سلولی میباشد و در نتیجه مشکلات عصبی مرتبط با نقص دی هیدرولیپوآمید دهیدروژناز به وجود می آید. مشکلات کبد نیز احتمالا مربوط به کاهش تولید انرژی در سلولها میباشد. درجه نقص هر کمپلکس در تنوع ویژگیهای این بیماری نقش دارد.

الگوی توارث

این بیماری به صورت الگوی اتوزومی مغلوب به ارث میرسد ، به این معنی که هر دو کپی ژن در هر سلول حاوی جهش میباشند. والدین فردی با بیماری اتوزومی مغلوب هر کدام یک کپی از ژن جهش یافته را حمل میکنند ، اما معمولا علائم و نشانه های بیماری را نشان نمیدهند.