دیستونی پاسخ دهنده به دوپا ( دیستونی ٥)

مشخصات دیستونی پاسخ دهنده به دوپا ( دیستونی ٥)

دیستونی پاسخ دهنده به دوپا ( دیستونی ٥)                

Dopa-responsive dystonia or Dystonia 5     

OMIM: #128230

توصیف بیماری

دیستونی ٥ اختلالی است که شامل انقباضات عضلانی غیرارادی ، لرزش و دیگر حرکات کنترل نشده ( دیستونی)  میباشد. ویژگیهای این بیماری از خفیف تا شدید متغیر است. این فرم از دیستونی ، دیستونی پاسخ دهنده به دوپا نامیده میشود ، زیرا علائم و نشانه ها معمولا با استفاده مداوم از دارویی به نام L-Dopa بهبود میابد. علائم و نشانه های دیستونی پاسخ دهنده به دوپا معمولا در دوران کودکی ، بیشتر در حدود ٦ سالگی ، ظاهر میشوند. علائم اولیه بیماری معمولا داشتن پاهای چرخیده به داخل یا به طرف بالا (پاچماقی) و دیستونی در اندام های تحتانی میباشد. دیستونی به اندام های بالایی نیز گسترش میابد ؛ در نوجوانی شروع شده ، تمام بدن معمولا درگیر میشود. افراد بیمار ممکن است وضعیت بدنی غیر عادی و عدم هماهنگی در هنگام راه رفتن یا دویدن داشته باشند. برخی افراد با این بیماری ، مشکلات خواب یا دوره هایی از افسردگی بسیار بیشتر از حالت عادی دارند. با گذر زمان ، افراد بیمار اغلب یک گروه از آنومالی های حرکتی به نام پارکینسونیسم را نشان میدهند. این آنومالی ها شامل حرکات کند غیر عادی ( bradykinesia )، سختی عضلانی ، لرزش و ناتوانی در راست و متعادل نگه داشتن بدن (ناپایداری وضعیتی) میباشد. مشکلات حرکتی مرتبط با دیستونی پاسخ دهنده به دوپا معمولا با افزایش سن بدتر میشوند اما در حدود ٣٠ سالگی ثابت میمانند. ویژگی بارز دیستونی پاسخ دهنده به دوپا ، بدتر شدن مشکلات حرکتی در اواخر روز و بهبود علائم در صبح بعد از بیدار شدن از خواب ( نوسانات روزانه) میباشد. ندرتا ، در برخی افراد مشکلات حرکتی مرتبط با دیستونی پاسخ دهنده به دوپا تا زمان بزرگسالی ظاهر نمیشوند. در این بیماران که شروع بیماری در بزرگسالی اتفاق می افتد، معمولا پارکینسونیسم قبل از دیستونی ایجاد شده و مشکلات حرکتی به کندی بدتر شده و نوسانات روزانه را نشان نمیدهند.

فراوانی

فراوانی دیستونی پاسخ دهنده به دوپا ، ١ در ١٠٠٠٠٠٠ فرد در سراسر جهان تخمین زده شده است. گرچه ، این اختلال احتمالا کمتر از شیوع خودش تشخیص داده میشود زیرا بیماری ممکن است در افراد با علائم ملایم شناسایی نشود یا ممکن است در افرادی که علائمی مشابه دیگر اختلالات حرکتی دارند ، سهوا اختلال دیگری تشخیص داده شود.

علل بیماری

جهش های ژن GCH1 شایع ترین علت دیستونی پاسخ دهنده به دوپا میباشد. به میزان کمتر ، جهش های ژن TH یا SPR باعث ایجاد این بیماری میشوند. ژن GCH دستورالعمل هایی برای ساخت آنزیمی به نام GTP سیکلوهیدرولاز فراهم میکند. این آنزیم در اولین مرحله از سه مرحله تولید مولکولی به نام تتراهیدروبیوپترین (BH4 ) شرکت میکند . ژن SPR که دستورالعمل هایی برای ساخت آنزیم سپیاپترین ردوکتاز ایجاد میکند ، در آخرین مرحله تولید BH4 مشارکت میکند.BH4  در پردازش چندین واحد ساختمانی پروتئین ( آمینواسیدها ) همیاری میکند و در تولید مواد شیمیایی به نام نوروترانسمیترها که سیگنال ها را بین سلول های عصبی مغز انتقال میدهند ، مشارکت میکند. بطور ویژه ای ، BH4 در تولید دو نوروترانسمیتر به نام های دوپامین و سروتونین مشارکت میکند. در میان انبوه  وظایفشان ، دو پامین سیگنال ها را درون مغز برای ایجاد حرکات فیزیکی ظریف ، انتقال میدهد و سروتونین  ، خلق ، احساس ، خواب و اشتها را تنظیم میکند. پروتئینی که از ژن TH تولید میشود نیز در تولید دوپامین مشارکت میکند . ژن TH  دستورالعمل هایی برای ساخت آنزیم تیروزین هیدرولاز ( در تبدیل آمینواسید تیروزین به دوپامین همیاری میکند ) فراهم میکند.

جهش های ژن GCH1 یا SPR تولید BH4 را معیوب کرده  و منجر به کاهش میزان دوپامین قابل دسترس میشوند. جهش های ژن TH منجر به تولید آنزیم تیروزین هیدرولاز با عملکرد کاهش یافته و در نتیجه کاهش تولید دوپامین میشوند. کاهش در میزان دوپامین با توانایی مغز در ایجاد حرکات فیزیکی ظریف تداخل کرده و منجر به دیستونی ، لرزش و دیگر مشکلات حرکتی مرتبط با دیستونی پاسخ دهنده به دوپا میشود. اختلالات خواب و خلق نیز در برخی افراد با جهش های ژن GCH1 یا SPR ظاهر میشود ؛ این اختلالات احتمالا از اختلال در تولید سروتونین نشات میگیرند. مشکلات خواب و دوره های افسردگی در افراد با دیستونی پاسخ دهنده به دوپا که در اثر جهش های ژن TH بیمار شده اند ( گاهی به عنوان سندرم Segawa  شناخته میشود ) ، دیده نمیشود. برخی افراد با دیستونی پاسخ دهنده به دوپا ، جهش شناخته شده ای در ژن های  GCH1 ، TH  یا SPR  ندارند . علت بیماری در این افراد ناشناخته است.

الگوی توارث

زمانی که دیستونی پاسخ دهنده به دوپا از طریق جهش های ژن GCH1 ایجاد شود ، با الگوی اتوزومی غالب به ارث میرسد ، به این معنی که یک کپی از ژن تغییر یافته در هر سلول برای ابتلا شدن به بیماری کافی است . در بیشتر موارد ، فرد بیمار یک والد بیمار دارد. دیگر موارد در اثر جهش های جدید در ژن و در افراد بدون هیچ تاریخچه خانوادگی از بیماری ظاهر میشود. برخی افراد که ژن تغییر یافته GCH1 را به ارث میبرند ، هرگز ویژگیهای دیستونی پاسخ دهنده به دوپا را نشان نمیدهند ( این وضعیت به عنوان نفوذ کاهش یافته شناخته میشود ) . اینکه چرا برخی افراد با یک ژن جهش یافته بیماری را نشان داده و دیگر افراد با همین شرایط بیمار نیستند ، نامشخص است . به دلایل نامشخصی ، دیستونی پاسخ دهنده به دوپا که در اثر جهش های ژن GCH1 ایجاد میشود ، افراد مونث را دو یا چهار برابر بیشتر از افراد مذکر درگیر میکند. زمانی که جهش های ژن TH مسئول ایجاد دیستونی پاسخ دهنده به دوپا باشند ،  الگوی توارث اتوزومی مغلوب است ، به این معنی که هر دو کپی ژن در هر سلول حاوی جهش میباشند. والدین فردی با بیماری اتوزومی مغلوب هر کدام یک کپی از ژن جهش یافته را حمل میکنند ، اما معمولا علائم و نشانه های بیماری را نشان نمیدهند. زمانی که دیستونی پاسخ دهنده به دوپا در اثر جهش های ژن SPR ایجاد شود ، میتواند الگوی توارث اتوزومی مغلوب یا به میزان کمتر اتوزومی غالب داشته باشد.